Wolverine se centrera sur le passé romantique et les évènements épiquement violents impliquant le futur membre des X-Men, notamment au sujet de sa relation complexe avec Victor Creed et le programme Weapon X. Tout au long du film, Wolverine rencontrera plusieurs mutants, familiers ou inconnus, incluant certaines apparitions surprises des légendes de l'univers du comic book. De ce que nous en savons déjà, ajoutés bien évidemment au poilu et soupe-au-lait Logan, nous retrouverons donc pour les connaisseurs Deadpool (Ryan Reynolds), le rival de toujours Dents de Sabre (Liev Schreiber), Beak (Dominic Monaghan), Gambit (Taylor Kitsch) ou bien encore le gélatineux Blob (Kevin Durand). Sans pouvoir mais tout aussi dangereux, le responsable du programme Weapon X William Stryker sera lui aussi de la partie, sous les traits de Danny Huston (le chef des vampires de 30 jours de nuit).